上海生科院发现mRNA剪接蛋白对肌肉分化和糖代谢

2019-06-27 14:44栏目:科学

近日,中国科学院上海生命科学研究院冯英研究组的研究成果,以SRSF1 prevents DNA damage and promotes tumorigenesis through regulation of DBF4B Pre-mRNA splicing为题,在线发表在Cell Reports上。该研究揭示了细胞周期相关蛋白DBF4B剪接异构体及剪接调控因子SRSF1在结直肠癌发生发展中的调控作用。

11月11日,国际学术期刊Cell reports 在线发表了中国科学院上海生命科学研究院营养科学研究所冯英组的最新研究进展:SRSF10 plays a role in myoblast differentiation and glucose production via regulation of alternative splicingwww.98455.com,。该研究揭示了mRNA剪接蛋白SRSF10在横纹肌和肝脏中通过调控组织特异的选择性剪接靶点,从而调控横纹肌分化和肝细胞糖异生的过程。

DBF4B是细胞周期S期促进激酶Cdc7的调控因子,与Cdc7激酶一起参与并调控DNA复制的起始与进程,在细胞周期中发挥着重要的调控作用。但DBF4B的不同剪接异构体在肿瘤中的功能及其调控机制,目前尚不清楚。

不同组织中mRNA的选择性剪接存在非常大的差异,而组织特异表达的选择性剪接异构体在该组织特异的生理功能中扮演了重要的角色。SR蛋白家族是调控mRNA选择性剪接的关键蛋白家族之一,SRSF10是SR蛋白家族中重要的一员。已有的研究发现,SRSF10基因全身敲除的小鼠心脏、脂肪组织和肝脏的发育异常,但是SRSF10在不同组织中的调控机制目前尚不清楚。

在研究员冯英的指导下博士生陈琳琳等发现,DBF4B 6号外显子的剪接主要受剪接调控因子SRSF1调控。对DBF4B两种主要的剪接异构体形式进行功能研究,发现DBF4B-FL及SRSF1均能够促进结直肠癌细胞的增殖及体内外成瘤能力,敲减DBF4B-FL及SRSF1可以引起DNA双链断裂,说明其在维持基因组稳定性方面发挥重要作用。在结直肠癌组织中,DBF4B 6号外显子接入增加与SRSF1表达呈正相关。该研究进一步表明DBF4B与SRSF1在结直肠癌发生发展进程中具有重要的生物学意义。

在研究员冯英指导下,助理研究员魏宁和博士生程远明等研究发现,SRSF10敲除小鼠胚胎的横纹肌发育异常,而肝细胞敲减SRSF10会抑制糖异生。通过对RNA-Seq结果的分析发现,在横纹肌中受SRSF10调控的选择性剪接事件在心肌发育和肌细胞分化中发挥非常重要的作用。进一步研究发现,在这些受SRSF10调控的选择性剪接异构体中,第16和17外显子接入的Lrrfip1是一个横纹肌特异表达的剪接异构体,对骨骼肌的发育起关键的调控作用。研究还发现,在原代肝细胞中,SRSF10可以抑制PGC1α外显子7a的接入,促进其具备调控糖异生功能的剪接异构体的产生,从而调控糖异生过程。

研究工作获得了国家自然科学基金和中科院战略性先导科技专项等的资助。

该研究表明,SRSF10通过调控组织特异的选择性剪接事件,在机体组织中发挥不同的生理功能,这为进一步理解SRSF10以及选择性剪接在不同生理过程中的作用提供了新的线索。

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